Hallan una posible terapia para frenar el síndrome del envejecimiento acelerado

El hallazgo siembra la esperanza de alargar la vida a los enfermos del síndrome del envejecimiento acelerado o síndrome de progeria Hutchinson-Gilford, cuya esperanza de vida se sitúa entre seis y 20 años.  Lo que ha conseguido esta nueva investigación es identificar el  mecanismo molecular que desencadena la aterosclerosis prematura en ratones con esta enfermedad, que se manifiesta en muchos otros síntomas encuentra su principal causa de muerte en las consecuencias de la aterosclerosis y más concretamente por infarto de miocardio o ictus cerebral.

"Aunque la enfermedad se manifiesta con muchos otros síntomas, la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte", explica Vicente Andrés, el investigador del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), codirector del estudio junto a Carlos López Otín, de la Universidad de Oviedo. Ahí es donde se ha centrado esta investigación, que tras identificar un mecanismo molecular responsable de la patología, propone un tratamiento farmacológico que ha conseguido ralentizar la progresión de la aterosclerosis y aumentar la esperanza de vida en ratones.

La progeria es una enfermedad genética rara, se calcula que hay unas 400 personas afectadas aunque los casos identificados actualmente están alrededor del centenar. Se caracteriza por la mutación del gen LMNA y se manifiesta en un envejecimiento acelerado y un riesgo muy elevado de enfermedades cardiovasculares asociadas a dicho envejecimiento. Esta investigación viene a sumase a otras de terapia génica (las últimas publicadas este febrero), en las que se busca corregir la enfermedad mediante técnicas de edición genética. "Corregir la mutación del gen es la apuesta de futuro, pero de momento no es muy eficiente y esta sería una terapia adyuvante, que busca desarrollar fármacos dirigidos a frenar el desarrollo los efectos nocivos de la progerina, la proteína causante de la progeria", explica Andrés.

Los resultados, que se publican en la revista EMBO Molecular Medicine, se han experimentado en ratones y han revelado por vez primera que “el estrés de retículo endoplasmático -ER stress- y la respuesta a proteínas mal plegadas -UPR: Unfolded protein response- son una posible vía implicada en la muerte de las células de músculo liso en la pared vascular de ratones progéricos”, según explica Magda Hamczyk, primera autora del estudio. Fue también este equipo el que halló, el año pasado, gracias al desarrollo de un modelo de ratón con aterosclerosis, que las células de músculo liso eran una posible diana terapéutica para combatir la aterosclerosis en esta enfermedad.

Dicha respuesta de "estrés de retículo endoplasmático" se ha combatido con un compuesto, el ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA), que mitiga sus efectos negativos. Según Vicente Andrés, “el tratamiento de ratones progéricos con TUDCA inhibe la progresión de la enfermedad vascular, incluyendo la pérdida de células de musculo liso vascular y la aterosclerosis. Además, TUDCA prolonga la supervivencia en ratones progeroides que mueren como consecuencia de las complicaciones de la aterosclerosis”.  Concluye, además, que "estos hallazgos abren una nueva vía de investigación en progeria y sugieren la posibilidad de utilizar TUDCA para tratar la enfermedad vascular en los pacientes afectados de progeria con el fin de aumentar su esperanza de vida”.

Pacientes limitados y falta de modelos animales

"La dificultad de esta enfermedad radica en que hay poco más de un centenar de enfermos identificados y la mayoría de ellos participa ya en ensayos clínicos. Por eso estamos trabajando en ratones y hemos generado también un modelo de cerdo afectado de progeria, aunque está resultando complicado establecer una colonia experimental", reconoce Andrés. El desarrollo de un nuevo modelo animal abre también las posibilidades de investigación, ya que una de las causas de la falta de conocimiento de la enfermedad es el número limitado de pacientes y la falta de modelos animales que recapitulen algunos aspectos de la enfermedad.

Por ello, explica Andrés, "el próximo paso en la investigación es realizar una terapia con TUDCA y otras terapias ya probadas para mejorar el beneficio terapéutico combinándolas y poder trasladarla después al modelo animal más grande y posteriormente a humanos. Las terapias con las que se está ensayando actualmente con humanos (inhibición de la farnesilación de progerina)  han conseguido aumentar la esperanza de vida de los 13 a los 14,6 años y nuestra hipótesis es que combinándola con este nuevo hallazgo, puede conseguir añadir más años de esperanza de vida a los enfermos".

"Lo positivo", subraya Andrés, "es que el TUDCA y los compuestos relacionados en esta terapia ya se están usando en ensayos con otras enfermedades, sobre todo hepáticas, y han conseguido un nivel de tolerancia muy alto".