Investigadores del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), y de otras organizaciones de Estados Unidos, han descubierto por sorpresa una nueva enfermedad autoinflamatoria que provoca fiebre persistente e inflamación en los ganglios y que han denominado síndrome CRIA. Los resultados se han publicado en Nature.

Los síntomas incluyen fiebre, ganglios linfáticos inflamados, dolor abdominal intenso, problemas gastrointestinales, dolores de cabeza y, en algunos casos, bazo e hígado anormalmente agrandados. El trastorno tiene características típicas de una enfermedad autoinflamatoria, donde el sistema inmunitario parece activarse sin ningún desencadenante aparente.

Aunque la afección no es potencialmente mortal, los pacientes tienen fiebre persistente e inflamación de los ganglios linfáticos desde la infancia hasta la vejez, así como otros síntomas que pueden provocar dolor e incapacidad de por vida.

Cuando se enfrentaron a los síntomas de los pacientes, los investigadores buscaron infecciones y cáncer como la causa y, tras descartarlos, buscaron respuestas en el genoma. Para ello, secuenciaron regiones genéticas en todo el ADN y descubrieron que solo un gen, el llamado RIPK1, era diferente en todos los pacientes.

Con esto, los investigadores identificaron que una sola letra de ADN en un lugar específico cambiaba incorrectamente, lo cual podía alterar el aminoácido agregado a la proteína codificada. Sorprendentemente, cada una de las tres familias afectadas tenía su propia mutación que afectaba a la misma letra de ADN en el gen RIPK1. Además, cada persona afectada tenía un mutante y una copia normal del gen, mientras que los familiares no afectados tenían dos copias normales del gen.

Del mismo modo, los científicos observaron a 554 personas con fiebre esporádica inexplicada, glándulas inflamadas y otros síntomas o enfermedades y, posteriormente, a más de un cuarto de millón de personas de bases de datos de secuencias públicas con el fin de encontrar, sin éxito, las mismas mutaciones RIPK1.

"Fue como si un rayo hubiera golpeado tres veces en el mismo lugar. Este descubrimiento subraya el tremendo poder de combinar la observación clínica astuta, la secuenciación de ADN de vanguardia y el intercambio de datos de secuencia en grandes bases de datos de acceso público. Vivimos en un momento muy especial", han dicho los investigadores.

Causa y efecto

El gen RIPK1 codifica la proteína RIPK1, la cual participa en la respuesta del cuerpo a la inflamación y la muerte celular programada. Para asegurarse de que la acción RIPK1 no inicie la inflamación y la muerte celular en todas las células, otra proteína 'corta' la RIPK1 en una ubicación específica en la secuencia de la proteína.

En este sentido, el equipo de investigación observó que todas las mutaciones en pacientes con CRIA ocurren en el lugar donde RIPK1 generalmente se corta, lo que deriva en una proteína RIPK1 aparentemente indestructible y no cortable. A juicio de los expertos, esto sugiere que cortar RIPK1 es crucial para controlar la muerte celular y la inflamación.

Aunque los investigadores establecieron la conexión entre el síndrome CRIA y las mutaciones RIPK1, aún necesitaban comprender los mecanismos moleculares involucrados en la enfermedad. Para hacer esto, hicieron modelos especializados de ratones con mutaciones RIPK1 similares a como se ve la enfermedad en los pacientes.

Así, descubrieron que los embriones de ratón con dos copias mutantes de RIPK1 (y ninguna copia normal) murieron en el útero debido a señales excesivas de muerte celular, lo que confirmó aún más la importancia de cortar RIPK1 para limitar su función en las células normales.

Ahora bien, los ratones que portaban una copia mutante de RIPK1 y una copia normal, como es el caso de los pacientes con CRIA, eran en su mayoría normales pero tenían respuestas elevadas a una variedad de estímulos inflamatorios que, tal y como han explicado los expertos, pueden sugerir un posible mecanismo de cómo la enfermedad se desarrolla en las personas.

Un fármaco biológico, el más efectivo

Una vez realizados estos estudios, los científicos estudiaron tratamientos para abordar este síndrome, observando que, si bien los fármacos que se usan habitualmente para tratar enfermedades autoinflamatorias y crónicas como la artritis reumatoide, como etanercept y la anakinra, no eran efectivos, sí lo era un medicamento biológico.

Se trata de tocilizumab, un fármaco que suprime el sistema inmunitario, reduce la gravedad de la enfermedad, así como la frecuencia de los síntomas del síndrome de CRIA y, en algunos casos, provocan un cambio en la calidad de vida de los pacientes.

"La experiencia más emocionante fue escuchar a la madre de un niño con CRIA decir que su hijo estaba completamente diferente y más saludable después del tratamiento con tocilizumab. A través del diagnóstico genético, pudimos contribuir al tratamiento de unos pocos pacientes", han asegurado los expertos.

Sorprendidos por este resultado fortuito, los investigadores ahora están tratando de comprender el mecanismo molecular detallado que permite que tocilizumab trate el CRIA. Los inhibidores específicos de RIPK1, que están en desarrollo, también pueden ser prometedores tanto en CRIA como en otras afecciones inflamatorias aparentemente intratables.