Las células inmunes editadas genéticamente pueden persistir, prosperar y funcionar meses después de que un paciente con cáncer las reciba, según los nuevos datos publicados por investigadores del Centro de Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania, en el primer ensayo en Estados Unidos sobre el éxito de la edición de genes y la función celular, según publican en la revista Science.

El equipo mostró que las células extraídas de los pacientes y llevadas nuevamente al laboratorio pudieron matar el cáncer meses después de su fabricación e infusión originales. Un análisis posterior de estas células confirmó que fueron editadas con éxito de tres maneras específicas, lo que marcó el primer uso investigativo sancionado de múltiples ediciones en el genoma humano.

Este es el primer ensayo clínico de Estados Unidos que prueba el enfoque de edición de genes en humanos, y la publicación de estos nuevos datos sigue el informe inicial del año pasado de que los investigadores pudieron usar la tecnología CRISPR / Cas9 para editar con éxito las células inmunes de tres pacientes con cáncer. Penn está llevando a cabo el estudio en curso en cooperación con el Parker Institute for Cancer Immunotherapy and Tmunity Therapeutics.

"Nuestros datos de los primeros tres pacientes inscritos en este ensayo clínico demuestran dos cosas importantes que, hasta donde sabemos, nadie ha demostrado antes. Primero, podemos realizar con éxito múltiples ediciones con precisión durante la fabricación, con las células resultantes sobreviviendo más tiempo en el cuerpo humano que los datos publicados anteriormente han demostrado", destaca Carl June, profesor de inmunoterapia y director del Centro de Inmunoterapias celulares en el Centro de Cáncer Abramson.

"En segundo lugar, hasta ahora, estas células han demostrado una capacidad sostenida para atacar y matar tumores", añade el también director del Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y autor principal del estudio.

Los hallazgos son el último hito en la historia de Penn como pioneros en terapia celular y genética, incluido el desarrollo de la primera terapia con células CAR-T aprobada por la FDA, 'Kymriah', para pacientes pediátricos y adultos con cáncer de sangre.

Los pacientes en este ensayo fueron tratados por el doctor Edward A. Stadtmauer, jefe de sección de neoplasias hematológicas en Penn, quien es el coautor principal del estudio junto con Joseph A. Fraietta, profesor asistente de Microbiología en Penn. El coautor principal es Simon F. Lacey, director del Laboratorio de Estudios Traslacionales y Correlativos en el Centro de Inmunoterapias Celulares.

El enfoque en este estudio está estrechamente relacionado con la terapia con células CAR-T, en la que las células inmunes del paciente están diseñadas para combatir el cáncer, pero tiene algunas diferencias clave.

Al igual que CAR-T, los investigadores de este estudio comenzaron recolectando las células T de un paciente de la sangre. Sin embargo, en lugar de armar estas células con un receptor contra una proteína como CD19, el equipo utilizó por primera vez la edición CRISPR / Cas9 para eliminar tres genes.

Las dos primeras ediciones eliminaron los receptores naturales de las células T para que puedan reprogramarse para expresar un receptor de células T sintético, permitiendo que estas células busquen y destruyan tumores. La tercera edición eliminó PD-1, un punto de control natural que a veces impide que las células T hagan su trabajo.

"Este nuevo análisis de los tres pacientes ha confirmado que las células fabricadas contenían las tres ediciones, lo que proporciona una prueba de concepto para este enfoque. Esta es la primera confirmación de la capacidad de la tecnología CRISPR / Cas9 para atacar múltiples genes al mismo tiempo en humanos e ilustra el potencial de esta tecnología para tratar muchas enfermedades que antes no podían ser tratadas o curadas", señala June.

Una vez que los tres genes fueron eliminados, se realizó una cuarta modificación genética usando un lentivirus para insertar el receptor de células T sintéticas específico del cáncer, que le dice a las células T editadas que se dirijan a un antígeno llamado NY-ESO-1.

Los datos publicados anteriormente muestran que estas células generalmente sobreviven durante menos de una semana, pero este nuevo análisis muestra que las células editadas utilizadas en este estudio persistieron, con el seguimiento más largo a los nueve meses.

Varios meses después de la infusión, los investigadores extrajeron más sangre y aislaron las células editadas con CRISPR para su estudio. Cuando regresaron a la configuración de laboratorio, las células aún podían matar tumores.

"Estudios anteriores han demostrado que estas células pierden su función en cuestión de días, por lo que el hecho de que las células editadas por CRISPR en este estudio retengan la función antitumoral durante un período de tiempo significativamente más largo después de una sola infusión es muy alentador", añade June.

Las células T editadas por CRISPR utilizadas en este estudio no son activas por sí mismas como las células CAR-T sino que requieren la cooperación de una molécula conocida como HLA-A * 02: 01, que solo se expresa en un subconjunto de pacientes.

Esto significa que los pacientes tuvieron que ser examinados con anticipación para asegurarse de que fueran compatibles con el enfoque. Los participantes que cumplieron con los requisitos recibieron otra terapia clínicamente indicada según fue necesario mientras esperaban a que se fabricaran sus células.

Una vez que se completó ese proceso, los tres pacientes recibieron las células editadas por genes en una sola infusión después de un corto ciclo de quimioterapia. El análisis de las muestras de sangre reveló que los tres participantes tenían las células T editadas con CRISPR enraizadas y prosperaron en los pacientes. Si bien ninguno respondió a la terapia, no hubo eventos adversos graves relacionados con el tratamiento.