De la hidroxicloroquina al remdesivir, cómo ha cambiado la forma de tratar a los pacientes de COVID-19

Si uno pretende buscar un protocolo general, internacional o nacional, sobre cómo tratar a los enfermos de COVID-19, la respuesta es que no existe. Sanidad reconoce en sus documentos técnicos que "no existe por el momento evidencia procedente de ensayos clínicos controlados que permitan recomendar un tratamiento específico para SARS-CoV-2". El Ministerio establece unas recomendaciones pero queda en manos del médico especialista y del centro donde trabaja la decisión sobre qué fármacos prescribir al paciente. "La evidencia es aún tan reducida que permite que las interpretaciones sean muy variadas y eso hace que los protocolos de los distintos hospitales o países sean tan diferentes", asegura el neumólogo David de la Rosa, portavoz de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (Separ).

No obstante, la situación ha cambiado y mucho desde que los hospitales españoles se llenaran en marzo de pacientes con una nueva enfermedad cuya evolución descolocaba día tras día a los médicos. Gente que empeoraba repentinamente, que sufría trombos o fallos hepáticos sin que hubiera forma de tratarlos. "La vida sigue yendo por delante, aún no hay apenas fármacos aprobados específicamente para el COVID-19 [sólo el remdesivir] y por tanto cada sociedad científica y hospital pueden establecer los criterios, pero sí hemos aprendido cosas en estos meses que han cambiado mucho el manejo y el pronóstico de los enfermos", explica el virólogo y profesor de la UNIR, Vicente Soriano.

Uno de los cambios más importantes a juicio de Soriano ha sido el de los criterios de hospitalización. "En marzo, cuando venía una sospecha de COVID-19 se le hacía una radiografía y si había cualquier afectación en el pulmón se quedaba hospitalizado. Hoy sabemos que la mayoría puede estar en casa controlado y se evitan ingresos. Con un nivel mínimo de saturación de 96% el paciente puede estar en domicilio con un seguimiento y no se colapsan los hospitales", asegura, aunque no es el único cambio que se ha dado entre marzo y julio.

Al inicio: la "terapia empírica triple"

De aquella primera época se han superado también la prescripción de dos fármacos - fundamentalmente - que ahora tienden a descartarse tras haberse confirmado su falta de eficacia. "En aquellos momentos no teníamos nada y se hizo lo que se llama track repurposing, que era ver si fármacos para otras enfermedades podían servir. Se estudió un antirretroviral para el VIH, kaletra, que parecía que daba resultados, pero luego con calma se comprobó que no. Que no proporcionaba un beneficio y sí efectos secundarios a nivel hepático y sobre todo problemas gastrointestinales, por lo que ya está contraindicado", indica el Soriano.

Algo parecido sucedió con el otro gran fármaco que se prescribió a casi todos los pacientes al inicio de la pandemia. "Con la hidroxicloroquina nos ocurrió algo parecido, se utilizaba para la malaria y se vio que podía ser útil como antiinflamatorio pero luego se vio que no producía beneficio y que sin embargo sí podía provocar problemas cardiovasculares. Se dejó de dar y ahora solo puede estar justificado en casos muy graves", continúa el médico.

Un antibiótico, la azitromizina, completaba la "terapia empírica triple" que se daba a los enfermos hace cuatro meses: "Es un antibiótico, igualmente barato y disponible. Se daba porque tras una semana muchos pacientes ingresados desarrollaban una infección bacteriana pero el error era darlo casi por defecto. Además, es un fármaco que también puede producir problemas del corazón a pacientes mayores y eso ha cambiado para darse sólo cuando exista una evidencia de que hay esta infección. Ahora se tiende a dar otro antibiótico, el debofloxacino, que tiene menos efectos secundarios que la azitromizina".

La mayoría de los fármacos mencionados ya se habían probado - solo in vitro o fuera del organismo, en estudios en laboratorio - para dos enfermedades recientes producidas por coronavirus, el SARS y el MERS, como recuerda José Barberán, jefe de Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario HM Montepríncipe. Entre ellos se encontraban lopinavir/ritonavir (kaletra), interferones (medicamentos biológios), remdesivir, cloroquina e hidroxicloroquina. "Generalmente se utilizaron en combinaciones y en nuestro país la asociación más utilizada ha sido hidroxicloriquina con lopinavir/ritonavir y/o azitromicina que tiene el inconveniente de poder producir arritmias cardíacas graves".

El médico explica que la hidroxicloroquina se utilizó en base a los beneficios descritos en algunos estudios observacionales (pues no había resultados de ensayos clínicos en pacientes). Algo similar fue lo ocurrido con el kaletra y que "cuando se comparó al tratamiento estándar en pacientes hospitalizados con neumonía no mostró ningún beneficio clínico añadido". Barberán reconoce que "a pesar de la experiencia adquirida, el tratamiento de la COVID-19 aún no está bien establecido. Algunos ensayos clínicos con los fármacos disponibles han sido esclarecedores, pero a la vez decepcionantes".

De aquella primera etapa habla también José Ramón Paño, portavoz de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) y médico del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Clínico Universitario de Zaragoza: "Los primeros casos se trataron de forma variable en los centros, según fueran parte o no de un ensayo clínico y también según la gravedad de los pacientes. Se utilizó mucho la combinación de hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir. En algunos centros como consecuencia de alguna publicación muy defectuosa se utilizó también de forma añadida azitromicina. En una proporción significativa de pacientes se utilizaron esteroides sistémicos a dosis variables. En un número muy reducido de pacientes muy graves se utilizó remdesivir".

También durante la primera ola, aunque de forma muy reducida, se utilizó un medicamento biológico que bloquea la interleucina-6 (tocilizumab) y en menor medida plasma hiperinmune, es decir, procedente de pacientes que ya habían desarrollado anticuerpos tras haber pasado la enfermedad.

Un hallazgo, la heparina preventiva

Poco a poco y sobre todo gracias a los grandes ensayos clínicos que se iban desarrollando en los grandes hospitales se iban obteniendo nuevas evidencias. Los dos ensayos clínicos de mayor envergadura, apunta Barberán, han sido el británico RECOVERY y el liderado por la Organización Mundial de la Salud, SOLIDARITY.

Uno de los hallazgos cambió el devenir de muchos enfermos ya que, en ocasiones, incluso superada la enfermedad, sufrían un trombo con consecuencias fatales. Y es que uno de los mayores problemas derivados del COVID-19 es la hipercoagulabilidad, como relató José Manuel Ramos Rincón, internista y portavoz de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) a El Independiente el pasado mayo. "Este tipo de complicación no suele verse en la primera semana de ingreso, sino más bien a partir de los 15 días desde la hospitalización, muchas veces cuando ya está en su casa". Explicaba el internista que "el mecanismo inmunológico del virus causa hipercoagulabilidad, una mayor posibilidad de hacer coágulos y émbolos, trombos en piernas, pulmón o cualquier otra parte del cuerpo".

Esa complicación se combatió de forma efectiva, recuerda De la Rosa, "cuando se empezó a dar heparina de forma preventiva, en lo que se denomina una dosis profiláctica, a todos los que ingresan, y en dosis más elevadas si había evidencia de hipercoagulación".

Sin embargo y pese a la información que ha circulado, el neumólogo considera que los efectos de hipercoagulación u otros no se debían tanto a efectos secundarios de la medicación como a la propia evolución de la enfermedad. "La generación de trombos es uno de los asuntos que se abordan y ahora se extiende algo más el tratamiento con heparina al alta, nosotros estamos pasando de 15 a 30 días tras el ingreso".

Perdiendo el miedo a la cortisona

Otro de los fármacos que abrió una vía de esperanza a los enfermos durante la pandemia fue la dexametasona. Un corticoide barato que demostró - de forma preliminar en el estudio Recovery en 175 hospitales de Reino Unido - capaz de reducir la mortalidad en pacientes graves de COVID-19. Aunque los resultados de este estudio salieron en junio, el fármaco ya había usado con reservas.

"En estos meses le hemos perdido el miedo a la cortisona. Porque los corticoides en principio están contraindicados en cualquier infección vírica, porque baja las defensas y si hay carga vírica el virus puede hallar menos impedimentos para multiplicarse. Pero ahora sabemos que es beneficioso y somos más proactivos", explica De la Rosa, "lo que aún no tenemos claro es cuándo hay que utilizarlo".

Barberán incide en que los corticoides (entre los que se encuentra la dexametasona) "se recomiendan en fase precoz y a dosis bajas" pero reconoce la falta de estrategias terapéuticas efectivas "por la falta de pacientes hospitalizados con COVID-19".

Junto a este corticoide, que se utiliza en pacientes moderados o graves ya hospitalizados, también se plantea la administración de un fármaco biológico, la antiinterleucina6, que inhibe la respuesta inflamatoria del virus".

Paño habla también, aunque reconoce la poca evidencia existente, de la colchicina (un fármaco indicado para disminuir los niveles de ácido úrico por ejemplo en la gota), que "quizá podría aportar algún beneficio también, pero la evidencia deriva de un único ensayo clínico de pequeño tamaño y sería necesario contar con otros estudios que corroboren estos hallazgos".

Remdesivir: único fármaco específico para el COVID-19

En junio y en medio de cierta polémica por el precio puesto por la farmacéutica Gilead y el acopio hecho por Estados Unidos, se conoció la aprobación también en Europa del primer fármaco específico para tratar el COVID-19: el remdesivir. Un antiviral a 2.000 euros el tratamiento (en cinco días) que había demostrado reducir los tiempos de hospitalización en pacientes graves, aunque como asegura De la Rosa, "no ha mostrado eficacia en reducción de mortalidad o en pacientes menos graves".

Pese a su alto precio y las dificultades que algunos especialistas han reconocido para extender su acceso en hospitales, este mismo martes la Agencia Española del Medicamento le daba un espaldarazo al publicar un informe favorable a su uso aunque lo limita a casos concretos: "Se recomienda priorizar el uso de remdesivir para tratamientos con una duración máxima de cinco días en pacientes con COVID-19 hospitalizados que requieran oxigeno suplementario, pero no ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO)". Es decir, para pacientes moderadamente graves.

"Para el resto de los casos sigue siendo necesario generar evidencia científica, por lo que es recomendable que se utilice dentro del marco de investigaciones clínicas. Hasta que remdesivir esté comercializado de forma efectiva, se puede acceder al tratamiento a través de ensayos clínicos autorizados y del uso compasivo". Y por último, sólo garantiza que se cubrirán las necesidades "actuales en la indicación autorizada, tal y como ha garantizado a la AEMPS el laboratorio titular [Gilead]".

En el hospital catalán donde trabaja De la Rosa el remdesivir se ha utilizado hasta el momento en casos puntuales y Soriano reconoce igualemnte que "no es fácil de conseguir y suele estar restringido a grandes hospitales". Remdesivir no es el único tratamiento antiviral que se utiliza contra el COVID-19, también "están los interferones aunque no son específicos y la evidencia no es clara".

Leves, con paracetamol

La situación ha cambiado menos para los pacientes leves, que como indica De la Rosa se tratan, igual que al principio, con paracetamol para los síntomas y tratando de controlar la saturación: "Una característica de esta enfermedad y que la hace más complicada es que la saturación en pacientes leves puede ir bajando sin que ellos experimenten falta de oxígeno hasta que la situación es grave. Por eso es tan importante el seguimiento y sería muy útil poder dar un pulsioxímetro a los enfermos en casa para que pudieran ir controlándose y avisando ante cualquier desajuste".

Sin embargo, más allá de los tratamientos en casos leves es la edad y circunstancias de quienes ahora enferman las que verdaderamente están cambiando el curso de la enfermedad. "El principal determinante de que el COVID-19 tenga mejor pronóstico no es el avance en los fármacos, que también influye, sino los pacientes que enferman, más jóvenes y con diagnóstico precoz", afirma Soriano.

Secuelas, mucho por descubrir

Si los tratamientos aún no están claros, menos aún lo están las secuelas y sobre todo, aquellas que se pueden mantener a largo plazo. "No sabemos pero vamos viendo manifestaciones de fibrosis pumonar o neurológicas, desde dolores en las extremidades hasta dificultades para el sueño o incluso conductuales, como irascibilidad o ansiedad. Hay mucho aún por investigar sobre esto", reconoce Soriano.

Aún es pronto pero, no obstante, tanto De la Rosa como Soriano coinciden en que, por una causa u otra, los pacientes de COVID-19 llegan en menor medida a las UCI y evolucionan de forma más favorable. "Hay muchas hipótesis, otra de ellas puede ser una menor carga viral personal o quizás es algo estadístico. Esto es así ahora pero habrá que ver si cambia si siguen ascendiendo los casos o si volvemos al mismo punto del que partimos", advierte De la Rosa.

Algo más escéptico sobre la influencia de los tratamientos se muestra Barberán, que considera que "el cambio del tratamiento farmacológico en la COVID-19 no tiene nada que ver con la ausencia de pacientes hospitalizados en los últimos meses. Esta circunstancia se relaciona con varios hechos epidemiológicos constatados: el menor número de casos infectados como consecuencia del confinamiento, el uso sistémico de mascarillas, la aplicación del distanciamiento social y que los nuevos casos acontecen en personas jóvenes que tiene formas asintomáticas o leves que no requieren hospitalización". 

Paño cree que aunque los tratamientos pueden haber influido en la mejora del pronóstico, "es muy difícil establecer en la práctica asistencial habitual una relación de causalidad entre el tratamiento y el resultado".

Necesidad de más ensayos clínicos

"Tenemos la percepción de que los pacientes evolucionan mejor ahora tras el inicio del tratamiento que antes. Pero estas impresiones pueden estar sesgadas por numerosos factores. Por eso es muy importante facilitar la participación de los centros en grandes ensayos pragmáticos, que sean compatibles con el frenético ritmo de trabajo durante una pandemia, así como adaptativos, para que vayan comparando de forma secuencial las distintas opciones terapéuticas con el estándar de tratamiento actualizado.

Por ello el portavoz de SEIMC considera "muy importante que la participación en grandes ensayos clínicos compatibles con la práctica asistencial sea la norma y no la excepción".