Entre los deseos más inherentes al hombre ha estado siempre evitar la vejez, alejar o directamente apartar la muerte. Ya en la filosofía griega se habla del elixir de la eterna juventud, de encontrar esa pócima mágica o panacea, que sería un medicamento que curase todos los males y alargase indefinidamente la vida. Ese fue el objetivo de alquimistas y exploradores, que lo persiguieron en tierras lejanas o en metales preciosos.

Si bien nadie pudo encontrar fuera esa pócima contra los efectos del paso del tiempo, la búsqueda continúa y en pleno siglo XXI mira hacia dentro de nosotros mismos, en palabras del científico experto en longevidad Carlos López Otín, que realizaba este símil en un podcast en Onda Cero: "Ahora somos exploradores de un mundo minúsculo, tratamos de encontrar en el interior de las células las claves de la longevidad".

Más que un deseo, abordar el envejecimiento es un imperativo en una sociedad que a nivel mundial afronta un tsunami gris, como se llama en Estados Unidos a este aumento acelerado de la proporción en el mundo de mayores de 60 años. Según el informe de la ONU "Perspectivas de la población mundial", en 2018 por primera vez los mayores de 65 años fueron más que los menores de cinco años. Para 2050, se estima que el número de mayores de 80 años se triplicará respecto a 2019. España es ya uno de los países con la población más envejecida del mundo y el porcentaje de mayores de 65 se prevé que pase del actual 20% al 30% en 2050.

Cada vez vivimos más pero no mejor y esa es la gran preocupación de la gerociencia, la disciplina que estudia qué mecanismos biológicos - genéticos, moleculares y celulares - hacen que el envejecimiento sea un factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades. "La ciencia del envejecimiento ha cambiado radicalmente en las últimas décadas. Hasta los años ochenta o noventa se pensaba que no tenía sentido hacer investigación biomédica sobre el envejecimiento, porque se entendía como un proceso inexorable, producto del desgaste de los materiales como cualquier máquina. Pero a finales de siglo empezó a haber evidencias de que el envejecimiento es un proceso biológico gobernado por rutas moleculares y genes que es posible alterar para retrasarlo", explica Manuel Collado, director del laboratorio de Senescencia celular, cáncer y envejecimiento del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (IDIS).

Entre aquellas investigaciones principales estuvo la de Cynthia Kenyon, quien descubrió en 1993 que una mutación genética en gusanos hacía que su esperanza de vida se duplicase. En 2008 la científica española María Blasco consiguió alargar un 40% la vida de ratones a los que se había modificado genéticamente. Desde entonces múltiples investigaciones han conseguido desafiar el envejecimiento en laboratorios y especies animales.

El proceso en humanos es más complejo pero cada vez está más cerca y el interés que suscita atrae a investigadores y empresarios. No en vano Google tiene su propia empresa para investigar en este campo. Se llama Calico y allí trabajan entre otros científicos como Kenyon. Otra gran empresa surgida más recientemente es Altos Lab, con la inversión del dueño de Amazon, Jeff Bezos, y donde han ido a parar científicos del máximo prestigio como el Nobel Yamakana, Juan Carlos Izpisúa o Manuel Serrano, dos de los mayores expertos españoles en envejecimiento.

Serrano explica a El Independiente que esta compañía "da muchas facilidades a los investigadores, y esto es muy atractivo". El objetivo de Altos Labs es encontrar terapias para frenar el envejecimiento.

Tras el fármaco que alargue la vida

En este sueño ya hay muchos caminos emprendidos y uno de ellos circula alrededor de un viejo fármaco, barato y ampliamente consumido. Se trata de la metformina, un comprimido oral prescrito desde hace 70 años contra la diabetes tipo 2. "La metformina fue la primera que levantó este gran campo frente al envejecimiento, ahora vivimos un avance espectacular de aceleración de la investigación", explica Javier Menéndez, doctor en Biología Molecular y Biomedicina e investigador en el Instituto de Investigación Biomédica (IDIB) de Girona.

Y es que la metformina ha respondido en laboratorio, explica Menéndez, frente a "los nueve atributos del envejecimiento identificados y publicados por López-Otín en 2013. Eso significa que a nivel molecular, la metformina nos está sirviendo como una herramienta para manipular la biología del envejecimiento. Eso ya de por sí, independientemente de su efecto en humanos, es espectacular".

Cómo actúa la metformina

Este fármaco sirve para regular la producción de glucosa en el hígado, razón por la que resulta efectivo contra la diabetes. Pero además de ello, se conocen sus efectos a nivel celular como activadora de la proteína AMP quinasa o AMPK, como explica Antonio Ayala, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla y presidente del Comité Científico de la Sociedad Española de Medicina Antienvejecimiento y Longevidad (Semal). "Sabemos que esta AMPK es una de las proteínas que se relacionan con el alargamiento de la vida y la metformina la activa. La AMPK inhibe los procesos que gastan energía, estimula los procesos que la producen y estimula el reciclaje y limpieza de la basura molecular. En todos estos mecanismos reside el efecto alargador de la vida y por ello se ve como herramienta frente al envejecimiento".

Todo este interés por los resultados de la metformina se fue viendo en los estudios que abordaban su indicación, la de la diabetes tipo 2. "En esas investigaciones se veía cómo los diabéticos que tomaban metformina tenían menos enfermedades asociadas al envejecimiento o éstas aparecían más tarde. Por ello tantos investigadores como yo nos hemos interesado en su aplicación más allá de la diabetes", explica Menéndez. Este investigador estudia su papel en el cáncer, pero también hay estudios que analizan su potencial en fibrosis quística, enfermedades neurodegenerativas, tuberculosis y otras. El primer ensayo que no sigue la regla 1 enfermedad, 1 fármaco 1.

Sin embargo, el cambio de paradigma llegó a partir de 2014 con una nueva idea de la mano del científico Nir Barzilai, quien ideó el que se ha convertido en el primer ensayo clínico en humanos cuya diana no es una enfermedad, sino el envejecimiento. Se trata del ensayo TAME (Enfrentarse al envejecimiento con metformina, por sus siglas en inglés).

Este ensayo, anunciado para su realización a finales de 2015, busca comprobar en personas de entre 65 y 79 años sin diabetes si la toma de este fármaco puede retrasar o evitar la aparición de otras enfermedades ligadas al envejecimiento. "Lo novedoso de este ensayo, independientemente de sus resultados, es que cambia el paradigma de la medicina en el que se estudia un fármaco para una enfermedad. Por primera vez se pone sobre la mesa una indicación, el envejecimiento, frente a múltiples enfermedades", plantea Menéndez.

Aunque el ensayo levantó una gran expectación, a día de hoy no ha arrancado debido a la falta de financiación. El propio Barzilai explicaba recientemente en el medio estadounidense StatNews que "los grandes multimillonarios quieren un logro científico que haga que la gente diga wow", explicó, "ni siquiera se trata de un logro científico, sino más bien de un logro político. La metformina es una herramienta para conseguir el envejecimiento como indicación".

Esa es la trascendencia del ensayo a juicio también de Menéndez, quien cree que "lo importante de este estudio es que abre la puerta a todo lo que venga después". Sería, en definitiva, el primer fármaco cuya prescripción estaría indicada al 100% de la población llegada a una determinada edad.

Los fármacos senolíticos: destruir las células zombies

Aunque es una de las más llamativas, la metformina es solo uno de los múltiples fármacos o estrategias terapéuticas que se están orientando a frenar el envejecimiento o las enfermedades que se le asocian. Otro de los campos de más actividad es el de los fármacos senolíticos, en el que trabaja Collado. "Sabemos que las células, a lo largo de su vida, van sufriendo daños y algunas se suicidan o mueren, pero otras entran en un estado zombie en el que no pueden reproducirse y que se denomina senescencia celular", relata el científico, que continúa: "Sabíamos que con el envejecimiento estas células senescentes se acumulaban, pero la prueba definitiva la tuvimos hace pocos años, cuando se vio por primera vez en modelos experimentales que era posible eliminarlas y que, cuando era así, el animal se comportaba como si fuera más joven".

En 2016 se publicó en Nature un estudio que confirmaba que la eliminación de esas células senescentes prolongaba la vida en ratones sanos. "Esto produjo una auténtica explosión en este campo, porque se confirmó que las células senescentes tenían que ver con enfermedades y nos dio la pista de que eliminándolas se podía retrasar o eliminar el problema. A partir de aquí han surgido muchísimas investigaciones para lograr eliminar selectivamente estas células y conseguir regenerar tejidos y funciones".

También en este campo han surgido muchas empresas y la más conocida cuenta también con inversiones multimillonarias. Es Unity Biotechnology y está ya realizando ensayos en humanos de estos compuestos frente a varias enfermedades asociadas al envejecimiento, entre ellas la fibrosis pulmonar, el glaucoma o un tipo de artrosis.

La diferencia aquí es que no se ha enfocado ningún ensayo contra el envejecimiento en general, sino a enfermedades concretas. "Es muy complicado conseguir la aprobación de un fármaco contra el envejecimiento, es mucho más fácil enfocarse en una enfermedad concreta y ver si es posible curar a pacientes enfermos. Hay varios ensayos en marcha con más o menos éxito, estamos en la primera generación de fármacos senolíticos", apunta Collado.

Pero, ¿se puede medir el envejecimiento celular?

Intervenir sobre los telómeros ha sido otra de las estrategias orientadas a aumentar el envejecimiento impulsada por el descubrimiento de Blasco en 2008. Ella también creó una empresa, Life Length (Longitud de la vida), en la que busca una terapia génica basada en los telómeros. Además, ha desarrollado un análisis basado en la longitud de los telómeros que ofrece información sobre la edad biológica del organismo.

Y es que conocer cuál es el envejecimiento real de nuestro cuerpo será una de las claves para marcar el tipo de terapias o actuaciones que puedan frenar el envejecimiento. Así lo ve Collado, que explica que actualmente la mejor forma de medirlo está en experimentación y se denomina reloj epigenético. "Diría que es la medida más precisa que se conoce y se basa en analizar montones de modificaciones que tiene el genoma que se sabe se producen con el envejecimiento y se correlacionan con la edad celular".

Estas estrategias también están en el centro de la diana de la ciencia del envejecimiento, pues su conocimiento permitiría diseñar estrategias más concretas. "Esto podría facilitar una prescripción más amplia de un fármaco, entendiendo el envejecimiento como un marcador de riesgo como pueda ser ahora el colesterol. Con una medida molecular del envejecimiento celular, quizás sería más fácil prescribir un fármaco a todas las personas que presenten un envejecimiento acelerado. Facilitaría el abordaje", subraya Collado.

Una medida que podría analizar determinados genes ligados al envejecimiento pero que, de momento, estaría lejos de predecir cuánto va a vivir una persona. "En esto se ha hecho mucho esfuerzo también, en estudios de asociación genética de personas centenarias. Se han encontrado biomarcadores, variantes genéticas... pero no se ha logrado identificar un perfil", apunta el científico del IDIS.

Pese a los avances, no obstante, aún no hay datos científicos contundentes que avalen ninguna terapia contra el envejecimiento. "Lo más demostrado -en más especies animales- como intervención que consiga alargar la vida es la restricción calórica. Y este es un asunto muy delicado, porque supone restringir de forma importante la ingesta [un 30% aproximadamente] y un riesgo para la nutrición. Además, es poco viable. Por ello lo que se busca ahora también es entender la base bioquímica de eso para conseguir una pastilla que nos provoque el mismo efecto mientras seguimos comiendo hamburguesas en el sofá", bromea Collado.

Lo que es cierto es que actualmente no hay indicación alguna contra terapias que frenen el envejecimiento, pese a que en algunas clínicas antienvejecimiento se prescriban fármacos como la metformina. Algo confirmado por distintos médicos consultados para este reportaje pero que carecería de respaldo legal, al no estar aprobado para esa indicación.

Pese a los grandísimos avances de los últimos años, la biología molecular y la gerociencia aún dejan más incógnitas que certezas. "El problema es que aún no sabemos por qué envejecemos", apunta Ayala. Actualmente, y según López-Otín, hay nada menos que 300 teorías al respecto.

Lo interesante es que cada vez más se sabe que se puede influir en él y que la mayoría de las enfermedades se producen por un envejecimiento exacerbado del órgano. Así lo explica Serrano, quien compara al humano con un coche: "La metáfora puede servir, es inevitable que un coche se estropee y que finalmente acabe en el desguace, pero si se cuida, si se repara, si se cambian piezas, etc… Ese proceso inevitable se puede retrasar".

El abordaje del envejecimiento no es solo un reto científico sino también un imperativo social. "Desde el momento en que hemos entendido que es el mayor factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades, sabemos que si somos capaces de manipular el engranaje que determina la biología del envejecimiento estaremos ante un cambio de paradigma. Lo que queremos es contraer el dilatado período en que los enfermos crónicos viven con tratamientos y problemas de salud. Si lo conseguimos, sería un éxito para todos, no solo para las personas sino también para los sistemas de salud, que ya sabemos que no son sostenibles".